Синтез глицина

Синтез аминокислоты глицина постоянно происходит в организме человека, обеспечивая расходным материалом для производства белков, гормонов, биологически-активных молекул. Прочитайте статью до конца, и вы узнаете механизмы реакций, протекающих в организме для синтеза глицина. Из чего образуется глицин, где он образуется и какие дополнительные компоненты необходимы для синтеза глицина. С вами Галина Батуро и аминокислота глицин.

Синтез глицина

Аминокислота глицин является заменимой протеиногенной аминокислотой. Это значит, что глицин входит в состав белков. Он присутствует в больших количествах в желатине, в виде амида он является составной частью гормонов вазопрессина и окситоцина. Вазопрессин, как явствует из его названия, это гормон, сужающий сосуды и поднимающий артериальное давление. Окситоцин – это гормон, способствующий сокращению гладкой мускулатуры, в большом количестве он выделяется во время родов, заставляя сокращаться матку и выталкивать плод из чрева.

Глицин входит в состав глутатиона, гиппуровой и гликохолевой кислот. В организме человека также вырабатывается N-метил-производное глицина – саркозин. Это производное холина и аминокислоты метионина.

Глицин является источником таких важных метаболитов, как креатин, пуриновые основания и порфирины, из которых образуется белок крови гемоглобин.

Будучи заменимой аминокислотой, глицин может  легко синтезироваться в организме. Он образуется в процессе следующих реакций: расщепление аминокислоты серина, синтез из воды и аммиака,  аминирование глиоксиловой кислоты,  деметилирование саркозина.

Синтез глицина из серина

90% глицина синтезируется в организме  из аминокислоты серин, тоже заменимой и протеиногенной. Углеродный скелет серин получает от 3-фосфоглицерата, промежуточного продукта распада глюкозы, а аминную голову предоставляет глутаминовая кислота. Казалось бы, при таких делах организм не должен бы испытывать недостаток глицина: глюкозу мы всегда получаем в избытке, и глутаминовая кислота, которая глутамат, обильно представлена в рационе. Однако засада подстерегает, где не ждешь. И называется она витамин B9, иначе говоря, фолиевая кислота, которую по идее мы должны получать со свежими листьями и травками. В нашей полосе, где девять месяцев зима, это особенно актуально.

В синтезе глицина задействована активная форма витамина B9 (фолиевой кислоты) – Н₄-Фолат, он же ТетраГидроФолиевая Кислота (ТГФК).

Образование ТГФК из фолиевой кислоты происходит в печени, это сложный каскад реакций, в которых задействованы особые ферменты, коферментом которых выступает НАДФ. Образовавшаяся ТГФК вступает в реакцию с серином при участии фермента СеринОксиМетилТрансфераза.

ТГФК принимает на себя метильную группу CH₃, находящуюся в  β-положении, и превращается N⁵N¹⁰МетиленН₄Фолат, а спиртовая группа отщепляется в виде воды. Что значит это зубодробительное название? Фолат – это сокращенно фолиевая кислота, ибо соединение имеет гидроксильный хвост COOH. Метилен – означает, что соединение приняло на себя метильную группу CH_2, причем приняли ее молекулы азота N в  положении 5 и 10.

Реакция легко обратима, т.е. глицин может стать источником серина. В этом случае N⁵N¹⁰МетиленН₄Фолат отдает метильную группу глицину, а вода станет источником спиртовой группы для серина. N⁵N¹⁰МетиленН₄Фолат, образующийся вместе с глицином, быстренько превращается в N⁵ МетилН₄Фолат, который задействован в обезвреживании страшного гомоцистеина, превращая его в нужную аминокислоту метионин. В реакции принимает участие активная форма витамина B12 метилкобаламин.

 

Чем опасен гомоцистеин можно узнать: Дмитрий Быков: ожидаемый исход метаболического синдрома

Синтез глицина  из треонина

Долгое время считалось, что распад треонина с образованием глицина идет в клетках печени (гепатоцитах) под воздействием  фермента  ТреонинАльдолазы. В учебниках рисовали красивое уравнение реакции, приведенное ниже. Не обманывайтесь, насчет обратимости реакции. Уже тогда подчеркивалось, что реакция в живых организмах преимущественно идет в сторону распада треонина с образованием глицина и ацетальдегида. Обратный синтез треонина в живых организмах не наблюдался.

В настоящее время стало известно, что фермент ТреонинАльдолаза расщепляет с образованием глицина не L-треонин, содержащийся в белках, а стереоизомер алло-треонин, который в синтезе белков не участвует (1).

Образование глицина при распаде треонина долгое время считался возможным в митохондриях под воздействием фермента ТреонинДегидрогеназы, активность которого зависит от НАД. В результате образуется аминоацетон, который окисляется до α-АминоАцетоУксусной Кислоты, а та, в свою очередь является предшественницей глицина. Следует отметить, что человек в процессе эволюции утратил способность к синтезу ТреонинДегидрогеназы, следовательно образование глицина из треонина в человеческом организме не возможно (2).

В печени человека в процессе обезвреживания глиоксиловой кислоты (о чем дальше), треонин может переаминироваться под воздействием фермента КинуренинАминоТрансферазы, который оказался идентичным СеринПируватАминоТрансферазе и АланинГлиоксилАминоТрансферазе. В пероксисомах печени в присутствии ПиридоксальФосфата (активная форма витамина В 6) треонин соединяется с глиоксиловой кислотой, в результате чего образуется глицин и α-Кето-β-АминоМасляная кислота.

Синтез глицина из углекислого газа и аммиака

В печени позвоночных (и человека) при участии фермента ГлицинСинтазы глицин может образовываться из углекислого газа, аммиака, а также активной формы витамина В9 -  N⁵N¹⁰МетиленН₄Фолат (см. реакцию 1) и НАДН+Н. Реакция обратима, т.е. глицин  может деградировать до углекислого газа и аммиака с образованием метилированной формы Фолата и НАДН+Н. Реакция идет в присутствии активной формы витамина B6 пиридоксальфосфата. Таким образом, для синтеза глицина нужно два витамина: фолиевая кислота (B9) и пиридоксин (B6). Фолиевая кислота содержится в свежей зелени, а также в печени, но вот беда, при тепловой обработке она разрушается. Пиридоксин содержится в семенах подсолнечника, отрубном хлебе, фасоли,  красной морской рыбе и других продуктах.

Синтез глицина из глиоксиловой кислоты

Глиоксиловая кислота — это жуткий яд, угнетающий тканевое дыхание. В больших количествах она содержится в незрелых фруктах, именно поэтому их не следует употреблять в пищу, особенно при проблемах с печенью и поджелудочной. В 30-е годы, когда в Среднем Поволжье разразился голод, мой двоюродный дед, будучи подростком, умер, поев незрелых яблок. Незрелые яблоки оказались соблазнительной пищей, с которой истощенный организм не справился. В другой раз  чуть не отправился в кроличий рай мой домашний питомец, который дорвался до незрелых яблок, а я не сразу сообразила, что это не самая подходящая для него пища. Откачав крола, и вспомнив печальную историю двоюродного деда, я крепко-накрепко уяснила, что незрелые яблоки есть ни в коем случае нельзя. Теперь я знаю, почему – из-за высокого содержания глиоксиловой кислоты.

Глиоксиловая кислота также образуется в процессе биотрансформации этиленгликоля –  яда, который добавляют в антифризы – жидкости-незамерзайки. При случайном (а иногда и не случайном) попадании внутрь, печень пытается обезвредить этиленгликоль, но в результате получаются соединения еще более ядовитые, и одним из них является глиоксиловая кислота.

В небольших количествах глиоксиловая кислота образуется, как побочный продукт, на пути образования холина из серина. Холин нам нужен, ибо из него получается нейромедиатор ацетилхолин.

Фермент декарбоксилаза откусывает у серина карбоксильный хвост, в результате чего получается аминоспирт 2-аминоэтанол и выделяется углекислый газ.

2-аминоэтанол может пойти на синтез холина и далее на синтез нейромедиатора ацетилхолина, а может превратиться в гликолевый альдегид, лишившись аминной головы в ходе окислительного дезаминирования.

Гликолевый альдегид – ядовитое вещество, которое надо немедленно обезвредить. Образуется он не только из 2-аминоэтанола на пути превращения серина, но также при распаде пуриновых оснований (каркаса молекул ДНК и РНК – генетических матриц клеток) и при альтернативном пути гликолиза – распаде сахаров с выходом энергии. Таким образом, имеется 3 источника естественного образования гликолевого альдегида:

• превращение аминокислоты серин с образованием 2-аминоэтанола, который дает гликолевый альдегид
• распад пуринов: ксантин преобразуется в соль мочевой кислоты, которая декарбоксилируется, т.е. теряет карбоновый хвост, превращаясь в аллантоин и аллантоиновую кислоты, а те гидролизируются до мочевины и гликолевого альдегида
• альтернативный гликолиз: глюкоза превращается во фруктозу-1,6-бисфосфат, а ту фермент кетолаза превращает в гликолевый альдегид.

Гликолевый альдегид образуется также при переработке этиленгликоля в печени, при отравлении этим соединением, причем парадоксально, продукты метаболизма  опаснее самого яда.

Гликолевый альдегид окисляется ферментом АльдегидОксидазой до гликолевой кислоты, а та, в свою очередь окисляется ферментом ЛактатДегидрогеназой до глиоксиловой кислоты.

Все эти вещества являются ядами, угнетающими тканевое дыхание и синтез белка, они блокируют митохондриальный транспорт электронов, разобщают окисление и фосфорилирование, т.е. химическая энергия, выделяющаяся при сгорании органических молекул, рассеивается в виде тепла, а не используется на работу биохимического конвейера.

Организм очень хитро придумал, преобразовывать яды в полезное вещество глицин. Этим занимаются печеночные клетки в особых органеллах – микротельцах (пероксисомах).

Основная реакция обезвреживания глиоксиловой кислоты – это соединение с аланином.

Донором аминной группы в этой реакции выступает аминокислота аланин, которая превращается в пируват. Реакция идет при участии фермента АланинГлиоксилатАминоТрансферазы в сопровождении активной формы витамина В6 – ПиридоксальФосфаста.

Глиоксиловая кислота и орнитин

Другой реакцией обезвреживания глиоксиловой кислоты является соединение с орнитином, и на выходе получается глицин и γ-полуальдегид глутамиловой кислоты. Реакция активно идет в печени.

Где взять орнитин? Орнинин образуется из аргинина в процессе обезвреживания мочевины.

Прямой синтез глицина из глиоксиловой кислоты

Глицин может образовываться  прямым синтезом из глиоксиловой кислоты. В этом случае аминную голову он берет у всевездесущего глутамата, который переходит в α-кетоглутарат. Реакция идет при участии фермента ГлицинАминоТрансферазы. Обратите внимание, что реакция обратима, т.е. глицин вполне может выступать источником глиоксиловой кислоты, и это не есть айс.

Глицин, таким образом, синтезируется, как конечный метаболит на пути обезвреживания гликолевого альдегида, гликолевой кислоты и глиоксиловой кислоты. Коль речь зашла об отравлении, надо сказать, что глиоксиловая кислота может превращаться в щавелевую кислоту, а та, поймав кальций, выпадает в осадок, образуя оксалаты – кальциевые соли щавелевой кислоты. Оксалаты представляют собой игольчатые кристаллы, они травмируют мочевыводящие протоки, образуют почечные камни. Образование большого количества оксалатов приводит к нарушению функции почек при отравлении этиленгликолем.

К чему это я? А к тому, что в некоторых случаях глицин выступает источником глиоксиловой кислоты, со всеми последствиями в виде образования в почках осксалатных камней.

Синтез глицина из саркозина

Саркозин – важный участник биохимического конвейера, в котором он задействован, как донор одноуглеродной группы в реакциях транметилирования, т.е. обмена метильными остатками CH₃. Саркозин образуется в процессе распада холина. Превращения саркозина тесно связаны с глицином. Саркозин  образуется из глицина, как непосредственно, так и через длинную биохимическую цепочку, в начале которой глицин превращается в серин, дальше через ряд соединений образуется холин, а из того при распаде получается саркозин.

У млекопитающихся (и человека) обнаружена размещенная в митохондриях ферментная система, которая разлагает саркозин с образованием глицина. 90% саркозина разлагается в митохондриях печени, а 10% — в почках. Реакция идет под действием фермента СаркозинДегидрогеназы, причем фермент работает при содействии апофермента, связанного с мембраной митохондрий. Его активность проявляется только в присутствии специфического флавопротеида ФАД (активной формы витамина В2 – рибофлавина), необходимого для переноса электронов. Эта реакция может идти как в присутствии, так и без ТетраГидроФолата (ТГФК – активной формы витамина В9 – фолиевой кислоты). В анаэробных условиях, т.е. без кислорода, ТГФК в реакции не участвует, в результате образуется свободный формальдегид, ядовитое вещество, которое срочно требуется обезвредить. В присутствии кислорода в реакцию вступает ТГФК, который забирает углеродный остаток СН₃ у формальдегида, превращаясь в уже известный N⁵N¹⁰МетиленН₄Фолат с выделением воды.

Точный механизм реакции не известен. Общая схема  выглядит следующим образом:

Реакция в бескислородной среде протекает в два этапа. При участии кислорода и ТГФК – в три.

Первый этап: перенос водорода с N-метильной группы саркозина на ФАД, что позволяет воде атаковать образовавшийся положительно-заряженный карбокатион, с образованием промежуточного соединения. Происходит отсечение метильной головы, иначе говоря, деметилирование N-метильной группы на саркозине. Восстановленный на первой стадии ФАД Н^— окисляется кислородом с образованием перекиси водорода.

Промежуточное соединение без ТГФК окисляется в глицин с выходом формальдегида.

На третьем этапе происходит обезвреживание формальдегида, для чего нужна ТГФК (активная форма фолиевой кислоты – витамина В9). ТГФК принимает на себя одноуглеродный остаток от формальдегида и превращается в N⁵,N¹⁰-МетиленТетраГидроФолат.

Превращение происходит в четыре этапа с выделением воды.

Заключение

Глицин – активный участник биохимического конвейера, задействованный в переносе одноуглеродного остатка CH₃, т.е. в реакциях метилирования. Обмен глицина тесно связан с обменом другой аминокислоты – серина и активной формы витамина B9 – фолиевой кислоты ТГФК. Биологический смысл данных процессов в передаче одноуглеродного остатка по биохимическому конвейеру, при этом глицин выступает источником одноуглеродного остатка, а ТГФК – передающим звеном, при этом обезвреживается образующийся в процессе биосинтеза опасный гомоцистеин с образованием безопасной аминокислоты метионин.

Глицин является конечным безопасным продуктом при обезвреживании клеточных ядов, имеющих как биосинтетическое происхождение, т.е. образующихся внутри организма при работе биохимического конвейера, так и пищевое происхождение, т.е. поступающих в организм извне, с пищей. Это гликолевый альдегид, гликолевая кислота и глиоксиловая кислота. В результате преобразований, происходящих в печени, клеточные яды превращаются в безопасный глицин.

Глицин также является конечным безопасным продуктом при утилизации холина и саркозина, в процессе которой образуются клеточный яд – формальдегид.

Распад биологически-активных молекул приводит к образованию опасных для организма веществ, требующих обезвреживания. Организм затрачивает усилия в виде энергии и работы ферментов и витаминов для того, чтобы запустить вторичное использование отработанных молекул, превращая яды в глицин. Глицин в свою очередь связывает обмен аминокислот, пуриновых оснований, порфиринов и, через аминокислоту серин, подпитывает углеводный обмен, давая организму энергию.

1. Стр. 6. Малиновский А.В. «Переаминирование треонина»
2. Стр. 15. Малиновский А.В. «Переаминирование треонина»